Os cânceres de mama e próstata estão entre os cânceres mais diagnosticados em todo o mundo. Quase 19% de todos os novos diagnósticos de câncer e 10,7% das mortes relacionadas ao câncer são de qualquer um desses dois cânceres somente em 2020. Curiosamente, o risco desses cânceres em imigrantes originários de países de baixa prevalência da doença está aumentando, indicativo do destino. Isso confirma a importância de fatores externos na etiologia das doenças. Além disso, um estudo focado apenas em gêmeos revelou que 42% e 27% de risco de câncer de próstata e mama, respectivamente, são hereditários. Pesquisas indicam que, se medidas em toda a população forem implementadas para reduzir o uso do tabaco, aumentar a atividade física, controlar o peso, ingerir uma dieta saudável equilibrada, limitar o consumo de álcool e realizar exames de rotina do câncer, mais da metade de todos os cânceres nos países desenvolvidos poderiam ser prevenidos. Mudanças generalizadas no estilo de vida são, portanto, essenciais para garantir uma redução dramática na incidência e prevalência do câncer.

O risco de câncer de mama e próstata de um indivíduo, a taxa de recuperação e a probabilidade de recorrência da doença podem ser reduzidos em uma extensão considerável com fatores de risco modificáveis.1

O que são fatores de risco modificáveis?

Escolhas de estilo de vida e exposições ambientais compõem os fatores de risco modificáveis. Compreender os mecanismos de ação desses fatores modificáveis ​​pode influenciar o risco do paciente e a progressão da doença; é, portanto, importante identificar como estes podem ser efetivamente implementados como estratégias clínicas. Esses fatores de estilo de vida podem ser responsáveis ​​por modular o impacto de certas moléculas biológicas, combater o estado inflamatório crônico dos tumores e a atividade de genes pró-oncogênicos e vias de sinalização por meio de mecanismos epigenéticos, e melhorar a regulação do estresse oxidativo.

A Figura 1 representa a etiologia dos fatores de risco modificáveis ​​no câncer de mama e próstata.1

Figura 1: Etiologia do Câncer de Mama e Próstata

Como o metabolismo e os hormônios influenciam o câncer?

O estilo de vida e as mudanças hormonais afetam o corpo em níveis metabólicos e hormonais.

• O aumento da atividade de insulina e IGF-1 resulta na ativação de vias de sinalização oncogênica, aumentando assim a proliferação e progressão da doença.

• Substratos metabólicos derivados de lipídios, proteínas e carboidratos podem fornecer um suprimento constante de ATP e precursores metabólicos, que são cruciais para os processos bioquímicos de progressão tumoral.

• A disbiose microbiana intestinal tem sido associada ao avanço do câncer de mama e próstata usando uma abordagem multiômica. Usando metagenômica, foi demonstrado que a progressão do câncer de próstata é acelerada pela disbiose através da regulação positiva da lisofosfatidilcolina aciltransferase 1 (LPCAT1).2

• A nutrição tem o potencial de contribuir para o crescimento do tumor, portanto, intervenções dietéticas como “jejum de curto prazo” têm sido seguidas. Os resultados indicam que a nutrição adequadamente balanceada reduz a glicemia sanguínea, hiperinsulinemia e os níveis de IGF-1. A atividade física diminui os níveis de insulina e IGF-1, o que, por sua vez, ajuda a reduzir seus efeitos oncogênicos. Em mulheres na pós-menopausa, o tecido adiposo é conhecido por ser uma fonte de produção de estrogênio. O estrogênio tem demonstrado um papel na iniciação, proliferação e progressão do câncer de mama. Além disso, a exposição ao estrogênio tem sido fortemente correlacionada ao desenvolvimento de câncer de mama, que também inclui mulheres na pré-menopausa. Um aumento de 5% no risco de câncer de mama receptor hormonal positivo foi observado a cada ano em uma idade mais jovem da menarca e um aumento de 3,5% em mulheres mais velhas na idade da menopausa devido ao período prolongado de exposição ao estrogênio. Achados semelhantes também sugerem que homens com obesidade estão sendo associados a níveis mais baixos de testosterona.

Como a função imunológica e a inflamação desencadeiam o câncer?

• Hipertrofia e proliferação de tecido adiposo que acompanham o ganho de peso progressivo resultam em hipóxia do tecido adiposo. Isso desencadeia a atividade transcricional do fator 1 induzível por hipóxia (HIF1). A atividade transcricional do HIF1 é dependente de seu cofator CDK8, que reprime indiretamente os genes-alvo do MYC devido a uma resposta adaptativa para promover a sobrevivência celular.

• Além disso, o HIF1 regula positivamente o fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), que estimula a angiogênese e a metástase de câncer de mama e próstata. A atividade aumentada do HIF1 e o fenótipo predominantemente pré-adipocitário, por sua vez, aumentam os níveis de leptina enquanto diminuem os níveis de adiponectina. Este desequilíbrio hormonal aumenta as células imunes pró-inflamatórias e resulta no aumento da infiltração de células imunes. Células imunes pró-inflamatórias e pré-adipócitos aumentam a secreção de adipocinas inflamatórias, como o fator de necrose tumoral alfa (TNF -α) e interleucina (IL)-1β, causando assim condições inflamatórias crônicas associadas à tumorigênese.

• A absorção de nutrientes como ácidos graxos saturados (SFAs) também pode desencadear inflamação. SFAs induzem a ativação de receptores toll-like (TLRs), particularmente TLR4, a ativação da via TLR resulta em um aumento do fator de transcrição do fator nuclear kappa-cadeia-potenciador de células B ativadas (NF-KB), que é responsável por regulando mais de 100 genes pró-inflamatórios.

• Aumentar os níveis de exercício físico e incorporar uma dieta mais saudável pode, por sua vez, diminuir a inflamação associada ao tecido adiposo. Além disso, a atividade com foco aeróbico tem o potencial e a capacidade de melhorar a imunidade enquanto reduz a inflamação através da ativação da sinalização do receptor β-adrenérgico (β-AR). Além disso, o exercício físico tem sido relacionado ao perfil lipídico e aos níveis de citocinas, aumentando os níveis de lipoproteínas de alta densidade e de IL10, respectivamente. A modulação desses parâmetros está associada à diminuição da inflamação crônica.

Estresse oxidativo e danos no DNA

• O estresse oxidativo é resultado da eliminação ineficiente do excesso de radicais livres. É comumente associada ao desencadeamento de cânceres, devido ao dano oxidativo que causa aos lipídios, proteínas e DNA, levando à instabilidade genômica e mutação.

• A supernutrição leva à absorção de carboidratos, lipídios e proteínas, desencadeando a produção de EROs. Isso acontece devido ao excesso de oferta de substratos energéticos para o metabolismo mitocondrial. O estado de supernutrição contínua resulta em disfunção mitocondrial, aumentando ainda mais o estresse oxidativo, bem como o dano ao DNA induzido pelo estresse oxidativo. No entanto, estudos mostraram que o exercício físico de alta intensidade pode melhorar as defesas antioxidantes em adultos e idosos, regulando positivamente as enzimas antioxidantes e permitindo que o corpo processe efetivamente grandes quantidades de EROs.

Além do consumo de alimentos, também houve uma forte ligação entre o consumo de álcool e o risco de câncer de mama e próstata, pois leva à produção de espécies de EROs e acetaldeído, um subproduto do metabolismo do álcool. Os cânceres demonstram níveis variados de metabolismo de ROS, uma compreensão mais profunda e mais estudos para investigar o uso de um índice de ROS para medir os resultados do câncer é a necessidade do momento.

A Figura 2 representa os mecanismos potenciais de como a modificação dos fatores de estilo de vida pode influenciar o fenótipo do câncer.

Como a obesidade regula a expressão gênica e a sinalização oncogênica?

• Estudos mostraram que a regulação da expressão gênica e vias de transcrição podem ser modificadas por exercícios físicos e intervenções dietéticas. Também é evidente que a obesidade induz uma forma mais agressiva da doença.

• Sabe-se que o aumento de ROS (como na obesidade) causa hipermetilação das ilhas CpG através da enzima DNA metil transferase, característica dos cânceres de mama e próstata. Isso, por sua vez, inibe a transcrição de genes supressores de tumor como P21 e BRCA1 e, portanto, auxilia na proliferação de células cancerígenas.

Assim, em conclusão, enquanto os efeitos das escolhas de estilo de vida começam com mudanças metabólicas que influenciam o epigenoma, o epigenoma alterado resultante tem o potencial e a capacidade de influenciar o microambiente tumoral. Modificar essas escolhas de estilo de vida pode ter uma série de efeitos fisiológicos que, por sua vez, podem afetar o risco, a progressão e o prognóstico geral do câncer de mama e próstata.

Referências:

1. Tan K, Naylor MJ. A influência de fatores modificáveis ​​no risco de câncer de mama e próstata e progressão da doença. Fisiol frontal. 2022;13:840826.

2. Liu Y, Yang C, Zhang Z, Jiang H. A disbiose da microbiota intestinal acelera a progressão do câncer de próstata através do aumento da expressão de LPCAT1 e das vias de reparo de DNA aprimoradas. Frontal Oncol. 2021;11:679712