El cáncer de próstata resistente a la castración (CPRC) es el estado en el que la enfermedad progresa a pesar del tratamiento de reducción de andrógenos. La enfermedad puede presentarse como un aumento continuo de los niveles séricos del antígeno prostático específico (APE), la progresión de una enfermedad ya existente y/o la aparición de nuevas metástasis. La prevalencia del CPRC metastásico (CPRCm) se estimó en 62 casos por cada 100.000 hombres en Francia en 2014. Se observó menos de un caso de CPRCm por cada 100.000 hombres en el grupo de edad de 40-49 años. La máxima incidencia de CPRCm se observó en hombres de 80-89 años (175 por 100.000).1

Las opciones actuales de tratamiento en el contexto de tratamiento primario del CPRCm comprenden principalmente agentes hormonales de nueva generación (por ejemplo, abiraterona y enzalutamida) o agentes de quimioterapia citotóxica, agentes de bloqueo del RA, inmunoterapias y radiofármacos. Sin embargo, la quimioterapia con taxanos, como el docetaxel y el cabazitaxel, se aplica de forma rutinaria como opción de tratamiento para el CPRCm.2 El principal reto de estos tratamientos es la menor supervivencia global de estos pacientes.

A partir de los resultados del ensayo PROfound, que fueron noticia por la significativa supervivencia libre de progresión y la supervivencia global de los pacientes tratados con olaparib diagnosticados de CPRCm y con mutaciones en BRCA1/2 y ATM, se han iniciado varios estudios de combinación de olaparib en el ámbito del CPRCm. Una de estas combinaciones es abiraterona+olaparib, que se sugiere que tiene un efecto antitumoral combinado. Se sugiere que los agentes hormonales de nueva generación, como la abiraterona, inducen una deficiencia en la reparación de la recombinación homóloga (RRH) y aumentan la sensibilidad a los inhibidores de la PARP, como el olaparib, lo que regula positivamente la señalización del receptor de andrógenos (RA) y aumenta la supresión del gen diana del RA. 

En este sentido, se llevó a cabo un ensayo aleatorio de fase 3, doble ciego y controlado con placebo, de abiraterona (1.000 mg una vez al día) y olaparib (300 mg dos veces al día) en pacientes surcoreanos con CPRCm como tratamiento primario.3 Todos los pacientes presentaban un adenocarcinoma de próstata confirmado histológica o citológicamente y tenían al menos una lesión metastásica detectada en una gammagrafía ósea, una RMN o una TC. A todos los pacientes se les administró prednisona o prednisolona (5 mg dos veces al día). La determinación del estado de HRRm se llevó a cabo mediante una prueba de tejido tumoral (FoundationOne CDX) y muestras de ctDNA (FoundationOne Liquid CDx test) después de la asignación aleatoria y antes del análisis primario. La prueba HRRm evaluó los siguientes genes: ATM, BRCA1, BRCA2, BARD1, BRIP1, CDK12, CHEK1, CHEK2, FANCL, PALB2, RAD51B, RAD51C, RAD51D y RAD54L. Basándose en el estado de HRRm, el 28,4% de las pacientes fueron asignadas al subgrupo HRRm y el 69,3% al subgrupo no HRRm; el 2,3% de las pacientes tenían un estado HRRm desconocido.

En general, la mediana de la SLP (basada en imágenes) fue significativamente más larga en los pacientes tratados con abiraterona más olaparib que en los tratados con abiraterona sola (24,8 frente a 16,6 meses; p=0,001). Entre los pacientes tratados con abiraterona más olaparib, la mediana de la SLP mejoró en los pacientes con RPHm que en los que no tenían RPHm (p=0,034). En consonancia con estos resultados, también se observó una mejora de la TFST y la SLP2 en los pacientes tratados con la combinación de abiraterona más olaparib. Se observó una clara separación en las curvas de KM de ambos grupos de tratamiento, lo que sugiere un retraso de 5,1 meses hasta la siguiente terapia posterior con el tratamiento combinado.

Había aproximadamente un 40% de pacientes con enfermedad medible al inicio del estudio; de ellos, el 58,4% de los pacientes del grupo de abiraterona más olaparib tuvieron un ORR frente al 48,1% de los pacientes tratados con abiraterona sola (odds ratio, 1,60). Más pacientes del grupo de abiraterona más olaparib (que del grupo de abiraterona sola) demostraron una respuesta del APE confirmada (79,3% frente a 69,2%). La mediana del tiempo hasta la progresión del APE no se alcanzó en los pacientes tratados con abiraterona más olaparib y fue de 12 meses para los pacientes tratados con abiraterona sola. La supervivencia global no se alcanzó en ninguno de los grupos de tratamiento.

Los pacientes del grupo de abiraterona más olaparib experimentaron más eventos adversos, en particular anemia, que los tratados sólo con abiraterona. Sin embargo, el perfil de seguridad de abiraterona y olaparib fue coherente con la toxicidad conocida de ambos fármacos. No se notificaron nuevos problemas de seguridad.

Así, el estudio demuestra los beneficios clínicos de olaparib en combinación con abiraterona como tratamiento primario para pacientes con CPRCm.

Referencias:

1. Thurin H et al., Epidemiology of metastatic castration-resistant prostate cancer: A first estimate of incidence and prevalence using the French nationwide healthcare database. cancer epide [Internet]. 2020;69:101833. 

2. He L et al., Metastatic castration-resistant prostate cancer: Academic insights and perspectives through bibliometric analysis. Medicine. 2020;99:e19760. 

3. Clarke W et al., Abiraterone and olaparib for metastatic castration-resistant prostate cancer. NEJM Evid. 2022;1(9).