O câncer de próstata resistente à castração (CPRC) é o estado em que a doença progride apesar da terapia de depleção androgênica. Pode apresentar-se como aumento contínuo dos níveis séricos de antígeno prostático específico (PSA, do inglês prostate-specific antigen), progressão de doença já existente e/ou aparecimento de novas metástases. A prevalência de câncer de próstata metastático resistente à castração (CPRCm) foi estimada em 62 casos por 100.000 na França, em 2014. Já entre homens na faixa etária de 40-49 anos, a proporção foi de menos de 1 caso por 100.000. Constatou-se que a incidência máxima de CPRCm ocorre entre homens com idade de 80-89 anos (175 por 100.000).1

As atuais opções de tratamento de primeira linha do CPRCm compreendem principalmente agentes hormonais de nova geração (p. ex. abiraterona e enzalutamida) ou agentes quimioterápicos citotóxicos, agentes bloqueadores de receptor androgênico (RA), imunoterapias e radiofármacos. No entanto, a quimioterapia com taxano à base de docetaxel e cabazitaxel é rotineiramente implementada como opção de tratamento de CPRCm.2 O principal desafio dessas terapias é a menor sobrevida global (SG) desses pacientes.

Desde que os resultados do estudo PROfound ganharam as manchetes, demonstrando sobrevida livre de progressão (SLP) e sobrevida global significativas em pacientes com diagnóstico de CPRCm que tinham mutações nos genes BRCA1/2 e ATM e foram tratados com olaparibe, vários estudos de combinação com esse fármaco foram iniciados no contexto dessa doença. Uma dessas combinações é abiraterona mais olaparibe, que, segundo se sugere, tem efeito antitumoral combinado. Sugere-se então que os agentes hormonais de nova geração, como a abiraterona, induzem a deficiência do reparo por recombinação homóloga (HRR, do inglês homologous recombination repair) e aumentam a sensibilidade a inibidores de PARP, como olaparibe, que então regula positivamente a sinalização do RA e aumenta a supressão do gene-alvo do RA.

Em consonância com isso, realizou-se um estudo de fase 3 randomizado, duplo-cego e controlado com placebo para avaliar abiraterona (1.000 mg uma vez por dia) e olaparibe (300 mg duas vezes por dia) em pacientes sul-coreanos com CPRCm no tratamento de primeira linha.3 Todos os participantes tinham adenocarcinoma de próstata confirmado histológica ou citologicamente e apresentavam pelo menos uma lesão metastática detectada por meio de cintilografia óssea, ressonância magnética ou tomografia computadorizada. Todos os pacientes receberam prednisona ou prednisolona (5 mg duas vezes por dia). A determinação do estado da HRRm foi realizada por meio de teste de tecido tumoral (FoundationOne® CDx) e amostras de DNA tumoral circulante (teste FoundationOne® Liquid CDx) após a randomização e antes da análise primária. O teste de HRRm avaliou os seguintes genes: ATM, BRCA1, BRCA2, BARD1, BRIP1, CDK12, CHEK1, CHEK2, FANCL, PALB2, RAD51B, RAD51C, RAD51D e RAD54L. Com base no estado de HRRm, 28,4% dos pacientes foram alocados ao subgrupo com HRRm e 69,3% ao subgrupo sem HRRm; 2,3% dos participantes apresentavam estado de HRRm desconhecido.

No geral, a SLP mediana (baseada em imagens) foi significativamente maior em pacientes tratados com abiraterona mais olaparibe do que naqueles tratados somente com abiraterona (24,8 versus 16,6 meses; p=0,001). Entre os que receberam abiraterona mais olaparibe, a SLP mediana teve melhora maior nos pacientes do grupo HRRm do que naqueles sem HRRm (p=0,034). De acordo com esses achados, o tempo até a primeira terapia subsequente (TFST, do inglês time to first subsequent therapy) e a SLP2 também melhoraram nos pacientes tratados com a combinação de abiraterona mais olaparibe. Observou-se clara separação nas curvas KM de ambos os grupos terapêuticos, o que sugeriu o atraso de 5,1 meses para a próxima terapia subsequente com o tratamento combinado.

Aproximadamente 40% dos pacientes apresentavam doença mensurável no início do estudo. Desses, 58,4% dos pacientes no grupo de abiraterona mais olaparibe tiveram TRO, versus 48,1% dos tratados somente com abiraterona (razão de chances: 1,60). Um número maior de pacientes do grupo de abiraterona mais olaparibe (em comparação com os do grupo de abiraterona em monoterapia) demonstrou resposta confirmada de PSA (79,3% versus 69,2%). Entre os pacientes tratados com abiraterona mais olaparibe, não se alcançou a mediana de tempo para progressão do PSA, que foi de 12 meses entre os que receberam somente abiraterona. A sobrevida global não foi atingida em nenhum dos grupos terapêuticos.

Os pacientes do grupo de abiraterona mais olaparibe apresentaram mais eventos adversos (EAs), principalmente anemia, do que os tratados somente com abiraterona. No entanto, o perfil de segurança de abiraterona e olaparibe foi consistente com a toxicidade conhecida de ambas as drogas. Não houve relatos de novos problemas de segurança.

Assim, o estudo demonstra os benefícios clínicos de olaparibe em combinação com abiraterona como tratamento de primeira linha em pacientes com CPRCm.

Referências bibliográficas

1. Thurin H et al., Epidemiology of metastatic castration-resistant prostate cancer: A first estimate of incidence and prevalence using the French nationwide healthcare database. cancer epide [Internet]. 2020;69:101833. 

2. He L et al., Metastatic castration-resistant prostate cancer: Academic insights and perspectives through bibliometric analysis. Medicine. 2020;99:e19760. 

3. Clarke W et al., Abiraterone and olaparib for metastatic castration-resistant prostate cancer. NEJM Evid. 2022;1(9).